¿Puede el hipérico prevenir la tormenta de citocinas en pacientes con COVID ‐19?

La enfermedad pandémica por coronavirus 2019 (COVID ‐ 19), causada por el virus SARS‐CoV‐2, afecta principalmente a personas adultas o de edad avanzada cursando con fiebre, tos seca y disnea de gravedad variable. En aproximadamente el 20% de los pacientes, se desarrolla una neumonía alveolar intersticial generalizada que provoca un síndrome de dificultad respiratoria aguda. Con la progresión de la enfermedad, cuando la respuesta inmune y/o la terapia antiviral no logran eliminar el virus, se produce una liberación excesiva de citocinas proinflamatorias (como TNF-α, IL‐1β, IL‐6, IFN‐γ, CXCL10 y MCP‐1), la llamada "tormenta de citocinas", que provoca vasculitis extensa, hipercoagulabilidad y daño multiorgánico que, junto con la insuficiencia respiratoria asociada, representan la causa más común de muerte.

Parece que en la COVID-19 hay dos situaciones patológicas consecutivas, que se superponen y conducen a la enfermedad: una se debe a la propagación de la infección viral, la segunda a la respuesta inflamatoria severa del huésped, contra la cual se deben emplear preferentemente fármacos antiinflamatorios. De hecho, tanto los agentes antiinflamatorios clásicos, como los glucocorticoides, como los fármacos moleculares selectivos que se dirigen a una citocina o vía específica, como los anticuerpos monoclonales anti-IL-6 y anti-TNF-α, antagonistas del receptor de IL-1β, inhibidores de JAK, se están probando en diferentes ensayos clínicos. Los principales defectos de estos tratamientos son los efectos adversos y / o la incapacidad de apuntar a diversos objetivos moleculares. A pesar de mucho esfuerzo, hasta ahora no se ha encontrado ningún tratamiento realmente eficaz y seguro.

A partir de estudios experimentales sobre compuestos naturales capaces de proteger las células β pancreáticas contra el daño y la muerte inducidos por las citocinas, se pudo observar que el extracto de Hypericum perforatum (Hierba de Sam Juan, HSJ) como su principal componente polifenólico, la hiperforina (HPF), pueden contrarrestar de manera potente los efectos proinflamatorios de varias citocinas. De hecho, tanto el extracto de HSJ como la HPF evitaron los efectos de las citocinas no solo en las líneas de células β, sino también en islotes pancreáticos aislados de ratas y humanos. El mecanismo de acción de HSJ y HPF se conoce bastante bien, donde intervienen diferentes vías de señalización celular y diversas moléculas, con el resultado de que se puede evitar o limitar la activación transcripcional de genes diana disfuncionales, apoptóticos e inflamatorios, incluidas diferentes quimiocinas. Además, existe evidencia de que estos compuestos naturales poseen una absorción intracelular eficiente y confieren a las células un estado duradero de "resistencia a las citocinas". Es de destacar que, aunque el extracto de HSJ generalmente contiene otros ingredientes activos en concentraciones mucho más bajas que la HPF (como por ejemplo hipericina, rutina, quercetina y miricetina), ningún componente que no sea la HPF resultó eficaz en la inhibición de los efectos de las citocinas en el rango de 1.0 micromoles.

También el extracto de HSJ ejerce efectos protectores en varios modelos animales de inflamación aguda. HSJ atenúa la lesión pulmonar inflamatoria inducida por carragenina en ratones, la infiltración pulmonar de neutrófilos y la nitración de proteínas celulares. El extracto de HSJ también puede contrarrestar un síndrome de disfunción multiorgánica inducido por zimosan en el ratón (una especie de modelo de lo que puede ocurrir en el shock, la sepsis y actualmente en el COVID ‐ 19 grave), al reducir la exudación peritoneal y la migración de neutrófilos, así como lesión pulmonar, intestinal y pancreática, disfunción renal y reacción de mieloperoxidasa en pulmón e intestino. Otros autores también han documentado las propiedades antiinflamatorias de HSJ o HPF, incluida la inhibición de las actividades de COX y 5‐LO, reducción de la liberación de IL-6, disminución de activación de neutrófilos de la metaloproteinasa de matriz-9 y resolución mejorada del modelo de inflamación pulmonar inducida por bleomicina, con la consiguiente reducción de la fibrosis pulmonar, Por tanto, existe una clara evidencia de que el extracto de HSJ y HPF previenen eficazmente el daño inflamatorio en varios tipos de células y tejidos. Además, vale la pena considerar que el extracto de HSJ se emplea principalmente en Europa y EE. UU. como antidepresivo y se reconoce que tiene un perfil de seguridad notable, confirmado por extensos ensayos clínicos.

Por lo tanto, es perfectamente justificado pensar que el extracto de HSJ administrado por vía oral, con la dosis adecuada de HPF, podría probarse en ensayos clínicos en pacientes con COVID-19 como un agente antiinflamatorio bien tolerado. Teniendo en cuenta los datos farmacocinéticos establecidos para los regímenes terapéuticos antidepresivos de HSJ (900-1,200 mg / día de HSJ que contienen aproximadamente un 5% de HPF), se puede sugerir una dosis diaria similar o ligeramente mayor en los pacientes con COVID-19, para alcanzar concentraciones circulantes de HPF máximas y en niveles estables dentro del rango de las que inhiben los efectos de las citocinas in vitro, debiendo administrarse tan pronto como los síntomas iniciales leves empeoren y / o aumenten los marcadores inflamatorios sanguíneos (p. Ej., PCR, ferritina, LDH, dímero D). Si es así, se espera que HSJ prevenga el agravamiento clínico, incluidos los eventos trombóticos dependientes de citocinas, detener el aumento de los parámetros bioquímicos y acelerar la recuperación. También destacaríamos que la gran experiencia en el uso de HSJ en otras indicaciones podría facilitar y acelerar considerablemente los procedimientos requeridos y el establecimiento de protocolos para la investigación clínica controlada en COVID ‐ 19.

Debe recordarse que HSJ, es un inductor del citocromo P-450 en el hígado y, en particular, la isoenzima CYP3A4, lo que posiblemente conduce a un aclaramiento acelerado y una reducción de efectos de fármacos que se puedan estar administrando simultáneamente. Por lo tanto, tras el tratamiento con HSJ, se debe controlar cuidadosamente la interacción de los medicamentos, incluidos los ajustes de dosis apropiados. De manera muy interesante, también debemos ser conscientes de que el aumento en los niveles circulantes de IL-6 y otras citocinas que se producen en pacientes con COVID-19 suprime la actividad del sistema P-450, por lo que HSJ podría contrarrestar tal disminución y evitar el riesgo de sobreexposición de los pacientes a otros fármacos necesarios para el tratamiento de las comorbilidades.

En conclusión, el tratamiento antiinflamatorio HSJ/HPF merece una evaluación en pacientes con COVID ‐ 19. Dicho tratamiento, que ofrece las ventajas adicionales de ser administrable por vía oral, bien tolerado y económico, es muy prometedor para prevenir o limitar los efectos de la tormenta de citocinas mediante la inhibición simultánea de las vías NF‐κB, JAK/STAT y MAPK. es decir, las tres vías principales de señalización y transducción involucradas en los cambios inflamatorios locales y sistémicos inducidos por citocinas. Como tal, la terapia HSJ/HPF parece ser compatible con otros tratamientos clínicamente pertinentes, por ejemplo, la administración de agentes antivirales seleccionados, que incluyen cloroquina/hidroxicloroquina y/o suministro intravenoso de inmunoglobulinas humanas y heparina de bajo peso molecular.

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