lunes, 17 de julio de 2023

Suplementos en infecciones urinarias (parte III) ¿Pueden los probióticos ayudarnos a reducir las infecciones de orina?

Un enfoque no antibiótico prometedor es el uso de cepas de lactobacilos probióticos. En contra de lo que se pensaba hasta hace unos años, la orina humana en condiciones normales no es estéril, pues posee su propia microbiota o conjunto de microorganismos residentes, que pueden ser comensales, mutualistas o patógenos.

Está formada por un amplio rango de 20-500 especies bacterianas de los filos Firmicutes, Actinobacteria, Fusobacteria, Bacteroidetes, Proteobacteria, Chloroflexi, Spirochaetes, Synergistetes y Fibrobacteres.

El uso de antibióticos de amplio espectro puede afectar negativamente a esta microbiota urinaria, disminuyendo la flora bacteriana beneficiosa y favoreciendo una selección de flora patógena, que podrá ocasionar síntomas de ITU.

Las especies de Lactobacillus son los organismos comensales predominantes presentes en las áreas vaginal y periuretral y son responsables de prevenir la adherencia y migración de patógenos al urotelio vesical. Se ha demostrado que una reducción significativa de los niveles de lactobacilos vaginales está asociada con un aumento de la tasa de colonización vaginal por E. coli y también se produce una disminución de los niveles después de las relaciones sexuales, el uso de espermicidas y en mujeres posmenopáusicas, todos los cuales han demostrado ser factores de riesgo de infecciones urinarias. El uso repetido de antibióticos también puede afectar adversamente la composición local de lactobacilos de la vagina.

Los lactobacilos ejercen sus efectos protectores a través de diferentes mecanismos. Estos organismos compiten con los uropatógenos por los receptores de adhesión del epitelio vaginal, evitando así que los organismos uropatógenos colonicen la vagina. La adhesión puede bloquearse por exclusión (ocupando sitios de unión de modo que los uropatógenos no puedan unirse inicialmente), competencia (compitiendo directamente con los uropatógenos por los receptores de adhesión disponibles en las células epiteliales vaginales) o desplazamiento (desplazando los uropatógenos que ya se han unido a las células epiteliales vaginales).

La competencia por los nutrientes, la producción de sustancias que son directamente tóxicas para las bacterias uropatógenas (como el peróxido de hidrógeno, las bacteriocinas y sustancias similares a las bacteriocinas) y la creación de un pH vaginal ácido (a través de la producción de ácido láctico) son otros mecanismos mediante los cuales los lactobacilos pueden reducir la colonización vaginal y uretral con uropatógenos.

Hay una creciente evidencia que relaciona la disbiosis (cambios en la diversidad o cantidad de microbiota urinaria normal) con algunas patologías urológicas, entre las que las ITUs ocupan un papel destacado. Otras patologías relacionadas con la disbiosis son la incontinencia urinaria de urgencia, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cistitis intersticial, infecciones de transmisión sexual, prostatitis crónica, etc…

También se ha demostrado que los lactobacilos tienen un papel en la modulación del sistema inmunológico del huésped, generando una respuesta inmune contra los uropatógenos.

Además de la aplicación intravaginal de lactobacilos, se ha demostrado que la administración oral da como resultado una colonización urogenital después del tránsito a través del tracto gastrointestinal.


Bibliografía:
  • Ceprnja M, Oros D, Melvan E, Svetlicic E, Skrlin J, Barisic K, Starcevic L, Zucko J, Starcevic A. Modeling of Urinary Microbiota Associated With Cystitis. Front Cell Infect Microbiol. 2021 Mar 16;11:643638.
  • Kline KA, Lewis AL. Gram-Positive Uropathogens, Polymicrobial Urinary Tract Infection, and the Emerging Microbiota of the Urinary Tract. Microbiol Spectr. 2016 Apr;4(2):10.1128/microbiolspec.UTI-0012-2012.
  • Lewis AL, Gilbert NM. Roles of the vagina and the vaginal microbiota in urinary tract infection: evidence from clinical correlations and experimental models. GMS Infect Dis. 2020 Mar 26;8:Doc02.
  • Neugent ML, Hulyalkar NV, Nguyen VH, Zimmern PE, De Nisco NJ. Advances in Understanding the Human Urinary Microbiome and Its Potential Role in Urinary Tract Infection. mBio. 2020 Apr 28;11(2):e00218-20.
  • Perez-Carrasco V, Soriano-Lerma A, Soriano M, Gutiérrez-Fernández J, Garcia-Salcedo JA. Urinary Microbiome: Yin and Yang of the Urinary Tract. Front Cell Infect Microbiol. 2021 May 18;11:617002.
  • Stapleton AE. The Vaginal Microbiota and Urinary Tract Infection. Microbiol Spectr. 2016 Dec;4(6):10.1128/microbiolspec.UTI-0025-2016.

jueves, 8 de junio de 2023

Suplementos en infecciones urinarias (parte II)

El arándano rojo americano (Vaccinum macrocarpon) es una planta de la familia Ericaceae y su papel en la prevención de infecciones urinarias recurrentes sigue siendo objeto de debate, aunque el mecanismo de acción por el que actúa en las ITU se basa en las propiedades antiadherentes de las proantocianidinas (PAC) de los extractos de arándano, que actúan como inhibidores de los pili tipo P que ayudan a las bacterias a adherirse a las células uroepiteliales.

Los componentes del arándano también pueden alterar las propiedades de la superficie celular de las bacterias (como una reducción en la longitud y densidad de las fimbrias), disminuyendo así la adherencia a las células uroteliales. La exposición prolongada al arándano puede provocar cambios morfológicos en E. coli, que pasa de forma de varilla a esférica, lo que provoca menor capacidad de adherencia con las células uroteliales.

Investigaciones recientes han demostrado que las bacterias se vuelven más sensibles a los antimicrobianos cuando las PAC se administran simultáneamente, debido a un efecto inhibidor complejo sobre el mecanismo de resistencia a los antibióticos: aumentan la permeabilidad de las células bacterianas a los antibióticos y disminuyen la actividad de las bombas de salida de múltiples fármacos (responsables de eliminar la antimicrobiano de la célula).

Otros autores sugirieren que otros componentes del arándano (como el ácido ursólico) tienen un papel complementario o sinérgico de los polifenoles de proantocianidina en el proceso de antiadhesión, al causar una inhibición de la formación de biopelículas.

 

Un enfoque no antibiótico prometedor es el uso de cepas de lactobacilos probióticos. En contra de lo que se pensaba hasta hace unos años, la orina humana en condiciones normales no es estéril, pues posee su propia microbiota o conjunto de microorganismos residentes, que pueden ser comensales, mutualistas o patógenos. Está formada por un amplio rango de 20-500 especies bacterianas de los filos Firmicutes, Actinobacteria, Fusobacteria, Bacteroidetes, Proteobacteria, Chloroflexi, Spirochaetes, Synergistetes y Fibrobacteres.

El uso de antibióticos de amplio espectro puede afectar negativamente a esta microbiota urinaria, disminuyendo la flora bacteriana beneficiosa y favoreciendo una selección de flora patógena, que podrá ocasionar síntomas de ITU.

Las especies de Lactobacillus son los organismos comensales predominantes presentes en las áreas vaginal y periuretral y son responsables de prevenir la adherencia y migración de patógenos al urotelio vesical. Se ha demostrado que una reducción significativa de los niveles de lactobacilos vaginales está asociada con un aumento de la tasa de colonización vaginal por E. coli y también se produce una disminución de los niveles después de las relaciones sexuales, el uso de espermicidas y en mujeres posmenopáusicas, todos los cuales han demostrado ser factores de riesgo de infecciones urinarias. El uso repetido de antibióticos también puede afectar adversamente la composición local de lactobacilos de la vagina.

Los lactobacilos ejercen sus efectos protectores a través de diferentes mecanismos. Estos organismos compiten con los uropatógenos por los receptores de adhesión del epitelio vaginal, evitando así que los organismos uropatógenos colonicen la vagina. La adhesión puede bloquearse por exclusión (ocupando sitios de unión de modo que los uropatógenos no puedan unirse inicialmente), competencia (compitiendo directamente con los uropatógenos por los receptores de adhesión disponibles en las células epiteliales vaginales) o desplazamiento (desplazando los uropatógenos que ya se han unido a las células epiteliales vaginales).

La competencia por los nutrientes, la producción de sustancias que son directamente tóxicas para las bacterias uropatógenas (como el peróxido de hidrógeno, las bacteriocinas y sustancias similares a las bacteriocinas) y la creación de un pH vaginal ácido (a través de la producción de ácido láctico) son otros mecanismos mediante los cuales los lactobacilos pueden reducir la colonización vaginal y uretral con uropatógenos.

Hay una creciente evidencia que relaciona la disbiosis (cambios en la diversidad o cantidad de microbiota urinaria normal) con algunas patologías urológicas, entre las que las ITUs ocupan un papel destacado. Otras patologías relacionadas con la disbiosis son la incontinencia urinaria de urgencia, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cistitis intersticial, infecciones de transmisión sexual, prostatitis crónica, etc…

También se ha demostrado que los lactobacilos tienen un papel en la modulación del sistema inmunológico del huésped, generando una respuesta inmune contra los uropatógenos.

Además de la aplicación intravaginal de lactobacilos, se ha demostrado que la administración oral da como resultado una colonización vaginal después del tránsito a través del tracto gastrointestinal.

 La gayuba o uva-ursi (Arctostaphylos uva-ursi), posee compuestos flavonoides que actúan en el tracto urinario como diuréticos facilitando las micciones, mecanismo que facilita la eliminación de las bacterias responsables de la aparición de episodios de cistitis.

Además, posee una acción antiséptica sobre el tracto urinario por la presencia en su composición de su principal principio activo, la arbutina, que mediante una hidrólisis enzimática por la microbiota intestinal, se obtiene hidroquinona que tiene acción antiséptica sobre el tracto urinario. La hidroquinona es absorbida accediendo al hígado, donde se conjuga con derivados glucurónicos y ésteres de sulfato que se eliminan a través de la orina donde se libera parcialmente la hidroquinona ejerciendo el efecto antiséptico. Para que la hidroquinona ejerza su acción es necesario que la orina sea alcalina (pH> 7), ya que el principio activo se inactiva cuando el pH es ácido. Durante el tratamiento con gayuba se recomienda seguir una dieta rica en frutas y verduras, que alcalinizan la orina y conseguir así una mayor eficacia. La máxima acción antibacteriana se alcanza aproximadamente de 3 a 4 horas después de la ingestión.

Los extractos de uva ursi han demostrado in vitro que son capaces de inhibir el crecimiento de Bacillus subtilis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Serratia marcescens, Staphylococcus aureus, Streptococcus mutans, Proteus vulgaris, Staphylococcus faecalis y aeroespacial.


Bibliografía:
  • Afshar K, Fleischmann N, Schmiemann G, Bleidorn J, Hummers-Pradier E, Friede T, Wegscheider K, Moore M, Gágyor I. Reducing antibiotic use for uncomplicated urinary tract infection in general practice by treatment with uva-ursi (REGATTA) - a double-blind, randomized, controlled comparative effectiveness trial. BMC Complement Altern Med. 2018 Jul 3;18(1):203.
  • Colletti A, Sangiorgio L, Martelli A, Testai L, Cicero AFG, Cravotto G. Highly Active Cranberry's Polyphenolic Fraction: New Advances in Processing and Clinical Applications. Nutrients. 2021 Jul 26;13(8):2546.
  • Datta R, Juthani-Mehta M. Antibiotic-sparing agents for uncomplicated cystitis: uva-ursi and ibuprofen not ready for primetime. Clin Microbiol Infect. 2019 Aug;25(8):922-924.
  • Gbinigie OA, Spencer EA, Heneghan CJ, Lee JJ, Butler CC. Cranberry Extract for Symptoms of Acute, Uncomplicated Urinary Tract Infection: A Systematic Review. Antibiotics (Basel). 2020 Dec 25;10(1):12.
  • González de Llano D, Moreno-Arribas MV, Bartolomé B. Cranberry Polyphenols and Prevention against Urinary Tract Infections: Relevant Considerations. Molecules. 2020 Aug 1;25(15):3523.
  • Moore M, Trill J, Simpson C, Webley F, Radford M, Stanton L, Maishman T, Galanopoulou A, Flower A, Eyles C, Willcox M, Hay AD, van der Werf E, Gibbons S, Lewith G, Little P, Griffiths G. Uva-ursi extract and ibuprofen as alternative treatments for uncomplicated urinary tract infection in women (ATAFUTI): a factorial randomized trial. Clin Microbiol Infect. 2019 Aug;25(8):973-980.
  • Rădulescu D, David C, Turcu FL, Spătaru DM, Popescu P, Văcăroiu IA. Combination of cranberry extract and D-mannose - possible enhancer of uropathogen sensitivity to antibiotics in acute therapy of urinary tract infections: Results of a pilot study. Exp Ther Med. 2020 Oct;20(4):3399-3406.
  • Samoilova Z, Smirnova G, Muzyka N, Oktyabrsky O. Medicinal plant extracts variously modulate susceptibility of Escherichia coli to different antibiotics. Microbiol Res. 2014 Apr;169(4):307-13.
  • Schindler G, Patzak U, Brinkhaus B, von Niecieck A, Wittig J, Krähmer N, Glöckl I, Veit M. Urinary excretion and metabolism of arbutin after oral administration of Arctostaphylos uvae ursi extract as film-coated tablets and aqueous solution in healthy humans. J Clin Pharmacol. 2002 Aug;42(8):920-7.
  • Sun J, Marais JP, Khoo C, LaPlante K, Vejborg RM, Givskov M, Tolker-Nielsen T, Seeram NP, Rowley DC. Cranberry (Vaccinium macrocarpon) oligosaccharides decrease biofilm formation by uropathogenic Escherichia coli. J Funct Foods. 2015 Aug;17:235-242.

lunes, 22 de mayo de 2023

Suplementos en infecciones urinarias (parte I)

Introducción:

Las infecciones del tracto urinario (ITU) constituyen la segunda patología infecciosa, tras las infecciones respiratorias, como motivo de consulta en atención primaria, relacionándose en el ámbito hospitalario con la presencia de catéteres urinarios. Se producen por vía ascendente de un uropatógeno que coloniza la mucosa periuretral, habitualmente procedente del intestino. Principalmente se manifiestan con un síndrome miccional. Las infecciones de vías urinarias altas entre las que incluyen aquellas infecciones que afectan a parénquima-pelvis renal y/o próstata se pueden producir por vía ascendente o por vía hematógena y clínicamente suelen asociar un síndrome infeccioso. El riesgo de recurrencia en los seis meses siguientes es mayor en las infecciones por Escherichia coli. La prevalencia de ITUs sintomáticas es mayor en mujeres, con un pico a los 14-24 años relacionado con la actividad sexual, y resolución espontánea de los síntomas en 1 de cada 4 casos. Son la causa más frecuente de bacteriemia de origen comunitario, y responsables del 5-7% de las sepsis graves que requieren ingreso en UCI, con posible evolución a fallo multiorgánico. Entre un 50-60% de mujeres premenopáusicas presentan un episodio de ITU sintomática. Se calcula que a los 70 años un 15% de mujeres presenta bacteriuria asintomática, cifra que aumenta al 30-40% en ancianas hospitalizadas o ingresadas en instituciones geriátricas y prácticamente al 100% en portadoras de sonda urinaria permanente. En el medio hospitalario, representan hasta el 40% de las infecciones nosocomiales, y son el reservorio institucional más importante de patógenos resistentes. En las unidades de cuidados intensivos hospitalarias, son las segundas infecciones más frecuentes, después de las neumonías asociadas a la ventilación mecánica.

Clasificación de las ITUS:

Las infecciones urinarias se pueden clasificar en:

  • ITU no complicada.
  • ITU complicada: ITU en pacientes que presentan alguna situación que pueda implicar una evolución desfavorable, como embarazadas, hombres, inmunodeprimidos, insuficiencia renal, trasplante renal, problemas neurológicos que puedan causar obstrucción de vías urinarias, nefrostomías, etc.
  • ITU asociada a catéter.
  • ITU recurrente (ITUr): recurrencias de ITU (no complicada o complicada), cuando acontecen 2 episodios de ITU en seis meses o 3 episodios de ITU en doce meses.
  • Urosepsis: cuando aparece una sepsis asociada a una ITU que causa riesgo vital.

Por su localización anatómica, nos encontramos con:

  • ITU de vía urinaria baja: uretritis, cistitis, prostatitis.
  • ITU de vía urinaria alta: pielonefritis, absceso intrarrenal, absceso periférico.

Origen y causas de las ITUS:

Las ITUs pueden estar causadas por una gran variedad de patógenos, entre los que se incluyen bacterias Gram negativas, Gram positivas y hongos.

En general, se suele aislar un único patógeno en la mayoría de los casos, excepto en casos de anomalías del aparato urinario o en pacientes con cateterización crónica de la vía urinaria (polibacterianas). La bacteria más frecuentemente aislada es la E coli uropatógena, tanto en ITUs no complicadas (75%) como en ITUs complicadas (65%). La infección por este patógeno aumenta la probabilidad de recurrencia en 6 meses.

  • En ITUs no complicadas otros gérmenes causantes son: Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus saprophyticus, Enterococcus faecalis, Streptococcus del grupo B, Proteus mirabilis, Pseudomona aeruginosa, Staphylococcus aureus y Candida spp.
  • En ITUs complicadas, por detrás de E coli, los patógenos más frecuentes son: Enterococcus spp, K. pneumoniae, Candida spp, S. aureus, P. mirabilis, P. aeruginosa y Streptococcus del grupo B.

La E. coli se adhiere a las células del urotelio mediante fimbrias, siendo la más común, las fimbrias o pilli de tipo 1 en cuyo extremo existe una adhesina llamada FimH, que generan una respuesta inflamatoria temprana al reclutar neutrófilos en el tracto urinario. Estas fimbrias son manosasensibles o sea que tienen afinidad para adherirse a la manosa. Otras fimbrias mediante las cuales se pueden adherir, son las tipo P (fimbrias de pielonefritis) que tienen un mayor tropismo para el riñón y se asocian con infecciones más severas (renales). Las fimbrias P no son manosasensibles, pero poseen receptores para las proantocianidinas (PAC) que contiene el arándano rojo.

Los antibióticos son la principal herramienta terapéutica pero su uso está asociado con numerosos efectos secundarios, como diarrea, náuseas, vómitos, cefaleas, ardor vaginal y candidiasis, así como otros menos comunes y más graves. El uso prolongado de antibióticos puede provocar además la alteración de la microbiota normal y la resistencia a los antibióticos, lo que dificulta el tratamiento de futuras infecciones urinarias, que se consideran como “daños colaterales”.

Por todas estas razones, las posibles medidas y tratamientos no farmacológicos para las infecciones urinarias entre los que están los cambios de ciertos hábitos, plantas medicinales como el arándano, probióticos y los suplementos de D-manosa, están sido cada vez más objeto de investigación.

La D-manosa es un tipo de azúcar (un isómero monosacárido de la glucosa) inerte que se metaboliza y excreta en la orina y actúa inhibiendo la adhesión bacteriana al urotelio al unirse a la adhesina FimH de la punta de la fimbria tipo 1. De esta forma, ha demostrado ser beneficiosa al reducir la incidencia de infecciones recurrentes del tracto urinario y sus síntomas, aumentando también la duración entre episodios de recurrencias, mejorando en consecuencia la calidad de vida del paciente. La D-manosa empleada conjuntamente con antibióticos ha mostrado una reducción significativa en los urocultivos positivos para bacterias y una mejoría en síntomas como urgencia urinaria, frecuencia, incontinencia de urgencia, cistitis recurrente, dolor de vejiga y uretra, en comparación con las mujeres tratadas solo con antibióticos.

Una nueva investigación sugiere que la D-manosa también puede actuar como un modulador inmunológico. La mayoría de las investigaciones sobre las fimbrias tipo 1 y las infecciones urinarias se centran en la E. coli. aunque se han descrito pili tipo 1 en otros miembros de la familia Enterobacteriaceae, entre los que se incluye Klebsiella pneumoniae, Shigella flexneri, Salmonella typhimurium, Serratia marcescens y Enterobacter cloacae. Muchos de estos son uropatógenos de ITUr comunes, por lo que la D-manosa podría prevenir su adhesión al urotelio.

Los datos disponibles en la literatura destacan la tolerabilidad de la D-manosa, con efectos secundarios mínimos que corresponden, principalmente, a la diarrea.

Por todo ello, la D-manosa se puede utilizar como tratamiento complementario o alternativo para las infecciones recurrentes del tracto urinario.

Bibliografía:

  • De Nunzio C, Bartoletti R, Tubaro A, Simonato A, Ficarra V. Role of D-Mannose in the Prevention of Recurrent Uncomplicated Cystitis: State of the Art and Future Perspectives. Antibiotics (Basel). 2021 Apr 1;10(4):373.
  • Domenici L, Monti M, Bracchi C, Giorgini M, Colagiovanni V, Muzii L, Benedetti Panici P. D-mannose: a promising support for acute urinary tract infections in women. A pilot study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2016.
  • Hatton NE, Baumann CG, Fascione MA. Developments in Mannose-Based Treatments for Uropathogenic Escherichia coli-Induced Urinary Tract Infections. Chembiochem. 2021 Feb 15;22(4):613-629.
  • Lenger SM, Bradley MS, Thomas DA, Bertolet MH, Lowder JL, Sutcliffe S. D-mannose vs other agents for recurrent urinary tract infection prevention in adult women: a systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol. 2020 Aug;223(2):265.e1-265.e13
  • Rădulescu D, David C, Turcu FL, Spătaru DM, Popescu P, Văcăroiu IA. Combination of cranberry extract and D-mannose - possible enhancer of uropathogen sensitivity to antibiotics in acute therapy of urinary tract infections: Results of a pilot study. Exp Ther Med. 2020 Oct;20(4):3399-3406.