Diosgenina e Invadopodios

Uno de los aspectos más notables del cáncer es la capacidad de las células tumorales de expandirse hacia tejidos alejados del tumor original, con la consecuente diseminación de la enfermedad por el organismo. Para iniciar este proceso, las células desarrollan unas estructuras llamadas invadopodia o invadopodios (del latín invado, invadir, y podio, pie; pie invasivo), donde existen enzimas que al ser secretadas degradan la matriz extracelular, permitiendo la progresión del tumor y la extravasación de células cancerígenas, por lo que están íntimamente relacionados con los fenómenos de invasividad y metástasis.

Los invadopodios consisten en unas pequeñas protrusiones similares a unos pies, que tienen un tamaño muy pequeño (aproximadamente una milésima de milímetro) y están constituidos por un haz central de filamentos de actina que contienen varias proteínas en la membrana encargadas de enviar información a la célula sobre las condiciones externas y de digerir y degradar la matriz extracelular. En ellas encontramos abundantes proteínas reguladoras de actina, moléculas de adhesión, proteínas receptoras o de señalización, proteínas recombinantes de la membrana celular y enzimas proteolíticas de la matriz como las metaloproteinasas de matriz (MMP).

En la regulación de la formación del esqueleto de la célula, interviene una oncoproteína llamada cortactina, de la que depende la adhesión y la migración celular, siendo necesaria para la formación de los invadopodias, por lo que su regulación positiva, promueve la formación de invadopodios, la degradación de la matriz extracelular y la invasividad de las células cancerosas.

En el cáncer de próstata, el mecanismo potencial de la diosgenina implica la regulación a la baja de las MMP y la inhibición de la cortactina y de la invadopodia, con lo que finalmente se inhibe las metástasis del cáncer de próstata. También se ha demostrado que la diosgenina regula a la baja la vía de señalización de NF-κB, lo quE

sugiere otro mecanismo, pues la regulación a la baja de la vía de señalización de NF-κB da como resultado la inhibición de la cortactina y, por lo tanto, la inhibición de invadopodia.

En el cáncer de colon y en el cáncer de mama parece inhibir las metástasis mediante la regulación a la baja de la vía de señalización Akt/MAPK, ya que Akt puede activar la cortactina, quedando así inhibida la formación de la invadopodia. También la diosgenina en células de cáncer de colon, puede activar las vías p38 y JNK y así inhibir la cortactina.

La diosgenina puede actuar como un inhibidor dual de las vías de señalización MEK/ERK y PI3K/Akt con lo que se podría superar la resistencia a los inhibidores de la tirosina quinasa, con lo que se obtendrían beneficios clínicos en el tratamiento del cáncer de pulmón. Además, la diosgenina regula a la baja las vías NF-κB-p65/p50 y p38-MAPK y atenúa las lesiones pulmonares agudas en ratones. En la eritroleucemia humana, la diosgenina inhibe la vía de señalización de NF-κB y, por lo tanto, suprime la metástasis.

Además de las vías descritas, existen otras donde intervienen otras proteínas como FAK (FAK es una quinasa reguladora de la migración, proliferación, supervivencia y transcripción celular), las Src (de la familia de las tirosina-quinasas), o las MMP-2 y MMP-9.

La diosgenina se ha utilizado con fines medicinales en el tratamiento de una serie de enfermedades y en la mejora de varias funciones fisiológicas. La diosgenina se ha aplicado en muchos casos, como tratar la inflamación, mejorar la función cardiovascular, reducir los niveles de lípidos en sangre y regular la inmunidad.

Tradicionalmente, la diosgenina se usaba para el tratamiento de síntomas diversos como la frialdad de manos y pies fríos (por su función de activación de la circulación), pérdida del apetito causada por enfermedades como el cáncer y poliuria (por su función protectora del riñón. Actualmente, la diosgenina se usa ampliamente también en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

La diosgenina puede por tanto actuar sobre:

• Src inhibiendo su fosforilación.
• La vía FAK inhibiendo la expresión de moléculas asociadas y la activación de la vía.
• NF-κB inhibiendo su nivel y actividad, además de otras rutas.

Además, Src, la vía FAK y NF-κB tienen interrelaciones. La inhibición de diosgenina sobre Src, la vía FAK y NF-κB tiene un efecto negativo sobre el interruptor principal Cortactina, inhibiendo así la formación de invadopodios en varias células cancerosas.

Por todo ello, estudios futuros deben examinar el mecanismo de inhibición de la diosgenina sobre la formación de invadopodia para suprimir las metástasis de los tumores primarios.

Referencia bibliográfica: Yaxin Lian, Dezhong Wen, Xiaoting Meng, Xiaozhen Wang, Hongcheng Li, Liming Hao, Hui Xue, Jia Zhao. Inhibition of invadopodia formation by diosgenin in tumor cells. Oncol Lett. 2020 Dec; 20(6): 283  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7520800/